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钻探职员发现能够减少Huntington舞蹈病中神经变性

2020-01-18 18:13

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随着新的研究结果,科学家可能准备打破亨廷顿病研究的长期僵局,亨廷顿病是一种致命的遗传性疾病,目前尚无治疗方法。

约翰斯霍普金斯大学的研究人员使用小鼠,苍蝇和人体细胞和组织进行研究,他们报告了新的证据表明细胞物质进出细胞控制中心

亨廷顿症是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病,四号染色体上的亨廷顿基因中的CAG三核苷酸异常扩增产生了突变的HTT蛋白,该突变蛋白在细胞内逐渐聚集在一起,形成大的分子团,在脑中积聚,影响神经细胞的功能。一般患者在中年发病,表现为舞蹈样动作,随着病情进展逐渐丧失说话、行动、思考和吞咽的能力,病情大约会持续发展10年到20年,并最终导致患者死亡。目前尚无有效方法改善亨廷顿症。

万家彩票平台,神经科学家David Vilchez博士及其在CECAD的团队,即科隆大学老龄化研究卓越集群,向理解引起神经退行性疾病亨廷顿病的机制迈出了重要的一步。特别地,他们鉴定了阻断毒素蛋白聚集体积累的系统,其负责神经变性。结果现已发表在Nature Communications杂志上。

每10,000名美国人中就有一人患有这种疾病,大多数人开始出现中年症状,因为他们会出现不稳定的运动

随着这些患者逐渐失去大脑神经元,他们会陷入痴呆症。但是这项新的研究表明,在胚胎发育的第一步中,这些症状可能是疾病的晚期表现。

由Robert和Harriet Heilbrunn教授Ali Brivanlou领导的洛克菲勒团队开发了一个系统,用于首次在人类胚胎干细胞中模拟Huntingtons。在发表在一份报告中发展,它们描述的早期异常的方式亨廷顿氏神经元的样子,以及如何将这些细胞形成以前没有与疾病相关的更大的结构。

我们的研究支持这样一种观点,即第一张多米诺骨牌在受精后不久就会被推动,Brivanlou说,这会产生影响。最终的多米诺骨牌在出生后几十年就会出现,这时症状是可以观察到的。

这些发现对于如何最好地治疗这种疾病具有意义,并最终可能导致有效的治疗。

一个新工具

亨廷顿氏症是少数具有直接遗传罪魁祸首的疾病之一:百分之百具有突变形式的亨廷顿(HTT)基因的人会患上这种疾病。突变采取额外DNA的形式,并导致基因产生长于正常的蛋白质。DNA本身以重复序列的形式出现,其重复次数越多,疾病越早出现。

迄今为止,对亨廷顿氏病的研究严重依赖于该疾病的动物模型,并且留下了许多未解决的关键问题。例如,科学家们无法解决HTT基因正常服务的功能,或者它的突变如何在大脑中产生问题。

怀疑这种疾病在人类中的作用不同,其大脑比实验动物的大脑更大,更复杂,Brivanlou,以及研究伙伴Albert Ruzo和Gist Croft,为他们的研究开发了一种基于细胞的人体系统。他们使用基因编辑技术CRISPR来设计一系列人胚胎干细胞系,这些细胞系与HTT基因末端发生的DNA重复数量相同。

我们开始看到完全出乎意料的事情,Brivanlou说。在具有突变HTT的细胞系中,我们看到了巨大的细胞。它看起来像是一个混乱的丛林。

  • 细胞核 - 的运动中断似乎是导致脑细胞死亡的直接原因。亨廷顿氏病,一种遗传性成人神经退行性疾病。

2019年7月1日,世界顶级医学期刊 Nature Medicine 杂志在线发表了题为:Allele-selective transcriptional repression of mutant HTT for the treatment of Huntington’s disease 的最新研究。

亨廷顿舞蹈病是一种神经退行性疾病,导致脑细胞死亡,导致身体不受控制,言语丧失和精神病。亨廷顿基因的突变导致该疾病,导致亨廷顿蛋白的毒性聚集。这些聚集体的积累导致神经变性,并且通常在疾病发作后的二十年内导致患者死亡。

当细胞分裂时,它们通常各自保留一个细胞核。然而,这些扩大的突变细胞中的一些突然出现12个细胞核

表明神经发生或新神经元的产生受到影响。破坏与突变中存在多少重复成正比:重复次数越多,出现的多核神经元就越多。

Brivanlou说:我们的工作增加了证据表明病理学存在未被认识到的发展方面。亨廷顿病可能不仅仅是一种神经退行性疾病,而且还是一种神经发育疾病。

有毒还是必需?

亨廷顿氏病的治疗通常集中于阻断突变HTT蛋白的活性,假设蛋白质的改变形式比正常更活跃,因此对神经元有毒。然而,Brivanlou的工作表明,大脑中断可能实际上是由于缺乏HTT蛋白活性。

为了测试其功能,研究人员创造了完全缺乏HTT蛋白的细胞系。这些细胞与亨廷顿的病理学非常相似,证实了缺乏蛋白质

  • 而不是过量的蛋白质 - 正在驱使这种疾病。

Brivanlou指出,这些发现具有重要意义,因为它们表明,旨在阻断HTT活动的现有治疗方法实际上可能弊大于利。

我们应该重新考虑治疗亨廷顿氏症的方法,他说。需要重新考虑HTT蛋白的作用和治疗时机;当患者出现症状时,药物治疗可能为时已晚。我们需要回到引发连锁反应的最早事件。最终导致疾病,所以我们可以将新疗法集中在原因上,而不是后果上。

研究人员希望他们的新细胞系将成为进一步研究亨廷顿细胞和分子复杂性的有用资源,并建议他们可以提供一种模型来检查人类特有的其他大脑疾病。

此外,他们建议,用旨在清除这些细胞交通拥堵的药物进行实验室实验,恢复了进出细胞核的正常运输并挽救了细胞。

该研究设计了锌指蛋白转录因子以靶向致病性CAG重复,并选择性地降低突变的亨廷顿蛋白,同时保留正常的HTT等位基因的表达,该研究表明锌指蛋白转录因子具有等位基因选择性,能够有效且持续性治疗亨廷顿症

为了研究亨廷顿氏病的潜在机制,Vilchez和他的团队使用亨廷顿病患者的所谓诱导多能干细胞(iPSC),这些干细胞能够分化成任何细胞类型,如神经元。源自亨廷顿氏病患者的诱导多能干细胞显示出惊人的能力,以避免有毒蛋白质聚集体的积累,这是该疾病的标志。即使iPSCs表达导致亨廷顿氏病的突变基因,也没有发现聚集体。

在4月5日在线发表于Neuron的特色文章中,研究人员还得出结论,针对他们在亨廷顿病神经元中发现的运输中断的潜在治疗方法也可能适用于其他神经退行性疾病,如ALS和痴呆症。

自发现亨廷顿症147年以来,人类距离这地攻克亨廷顿症从未如此之近。

研究人员发现了一种名为UBR5的蛋白质​​作为细胞的保护机制,促进突变亨廷顿蛋白的降解。这些发现有助于更好地了解亨廷顿氏病,并可能成为开展患者进一步治疗的一个步骤。

亨廷顿病是一种相对罕见的致命遗传病,逐渐杀死大脑中健康的神经细胞,导致语言,思维和推理能力,记忆,协调和运动的丧失。其疗程和效果通常被描述为阿尔茨海默病,帕金森病和肌萎缩侧索硬化症,使亨廷顿氏病成为科学研究的重点。

该研究的通讯作者为基因治疗领域上市公司 Sangamo TherapeuticsBryan Zeitler

研究人员筛选了来自患者和衍生神经元的永生性iPSC,以避免突变亨廷顿蛋白聚集的能力差异。他们发现亨廷顿蛋白可被称为蛋白酶体的细胞处理系统降解。然而,该系统在神经元中是有缺陷的,这导致突变亨廷顿蛋白的异常聚集。Vilchez和他的团队发现UBR5在多能干细胞中增加,以加速细胞中亨廷顿蛋白的降解。为了研究UBR5在调节突变亨廷顿蛋白基因(HTT)中的作用,它们降低了UBR5的水平,并且可以立即看到iPSC中聚集蛋白的积累。维尔切斯说,这令人惊讶。从无到有,细胞都聚集了大量的聚集体。

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