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科学家发现乙肝病毒受体

2020-02-09 20:08

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科学家发现乙肝病毒受体 来自北京大学,北京生命科学研究所NIBS的研究人员以树鼩为研究对象,首次绘制了一幅高质量的树鼩肝细胞基因表达图谱,并从中回答了近半个世纪以来的乙肝病毒研究谜题HBV细胞表面受体是什么,这对于乙肝诊治具有重大意义。这一相关成果公布在11月13日出版的eLife杂志上,eLife杂志是由PNAS前主编Randy Schekman筹办,由英国著名的基金会Wellcome Trust,美国HHMI和德国马普学会联合资助的开放性杂志,希望能通过这一杂志打破CNS的垄断地位,避免许多专业期刊由非一线科学家掌舵并且因一个审稿人的意见而导致拒稿的情况,是生命科学领域里又一受到期待的顶级期刊。最新这篇文章是由北京生命科学研究所李文辉博士领导的科研团队完成的,第一作者为北生所/北京大学联合培养博士研究生严欢及博士后钟国才。对于这一研究,李文辉博士表示,很高兴向大家展示他们经过多年努力的研究成果,这项研究让所有致力于乙肝研究的学者了解HBV和HDV的功能受体,为进一步开发有效的药物提供了一个全新的平台。乙型肝炎病毒及其卫星病毒丁型肝炎病毒必须通过结合细胞表面受体分子来实现对宿主细胞的感染。因此,发现该受体,以深入理解乙肝感染过程并为乙肝及其相关疾病提供有效的治疗靶点,一直是全世界研究此问题的科学家们孜孜研究几十年而未解决的问题。各大科学期刊上曾经发表了多篇研究文章,以试图回答这个问题,对HBV受体也提出过种种猜测。但随后的研究表明,迄今所发现的这些分子都不是乙肝病毒感染过程中起决定性作用的受体。在这篇文章中,研究人员从树鼩这种动物入手,开始了他们的探索之旅。树鼩是一种与灵长类动物类似的小动物,也是除人类和黑猩猩以外,唯一能被乙肝病毒感染的物种。李文辉博士的团队首先绘制了一幅高质量的树鼩肝细胞基因表达图谱,为后续的研究奠定了坚实的基础。有了这个数据库,再结合先进的纯化技术和高分辨质谱分析手段,他们发现,肝脏胆酸转运蛋白会与乙肝病毒表面包膜大蛋白的关键受体结合区发生特异性相互作用。随后,他们在HBV/HDV易感的肝细胞中进行的一系列基因敲除实验,证明NTCP的确是病毒感染所需的细胞受体。人肝癌细胞株HepG2细胞通常情况下不表达NTCP,也不能被HBV感染, 他们深入研究发现,如果在该细胞株中外源性表达人或树鼩的 NTCP后,则该细胞可以被HBV及HDV感染。他们还鉴定出NTCP上关键的病毒结合区域。比如猴子的NTCP通常不能结合乙肝病毒,但只要突变其NTCP上一段极小的区域,就能使之变成有效的HBV受体。北生所所长王晓东表示,李博士及其团队发现了乙肝受体,这是一项了不起的成就。这将为高通量药物筛选打开大门,也为乙肝及其相关疾病提供了有效的治疗靶点。更重要的是,这说明中国的科学家只要有适当的支持和好的科研环境,完全有能力解决人类健康所面临的重大问题及困难挑战。更多阅读*eLife*发表论文摘要特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

乙型肝炎病毒(HBV)及其卫星病毒丁型肝炎病毒(HDV)必须通过结合细胞表面受体分子,才能实现对宿主细胞的感染。因此,如能找到该受体,将有助于深入理解乙肝感染机制,并为感染及相关疾病提供有用的治疗靶点。可是,这个难题在世界范围内几十年未能解决。北京生命科学研究所(下称北生所)的科学家经过数年攻关,终于发现了这一受体分子。

病毒性肝炎的发病机制目前未能充分阐明。

普林斯顿大学的研究人员开发了一种新的,可扩展的细胞培养系统,可以对宿主细胞如何应对乙型肝炎病毒(HBV)和病毒(HDV)进行详细调查。描述他们发现的论文于2019年6月18日在线发表在Hepatology期刊上。

这项工作是由北生所研究员李文辉博士领导的科研团队完成的,研究成果在线发表在11月13日的《eLife》杂志上,题为“钠离子牛磺胆酸共转运多肽是乙型肝炎和丁型肝炎病毒功能性受体”。该杂志是国际生命科学领域的杂志。

甲型肝炎病毒在肝细胞内复制的过程中仅引起肝细胸轻微损害,在机体出现一系列免疫应答(包括细胞免疫及体液免疫)后,肝脏出现明显病变,表现为肝细胞坏死和炎症反应。HAV通过被机体的免疫反应所清除,因此,一般不发展为慢性肝炎,肝硬化或病毒性携带状态。

HBV引起急性疾病,通常由具有完整免疫系统的成年人迅速清除,但幼儿和HIV患者特别容易患上慢性HBV感染,这可能导致肝硬化或肝癌。HBV感染也使人容易感染HDV,这可能导致急性肝衰竭和/或加速进展为肝硬化或癌症。幸运的是,HBV存在有效的疫苗,并且由于HDV需要HBV才能繁殖,因此两者都可以被认为是可预防的疾病。然而,疫苗的费用和有限的可用性使全世界有数百万人感染风险。

据介绍,目前全球有超过3.5亿慢性乙型病毒性肝炎患者,其中1500万人同时还感染了乙肝卫星病毒HDV。我国约有1.2亿人携带乙肝病毒,其中慢性乙肝病人3000万,每年约35万人死于慢性乙肝相关疾病。虽然目前已有乙肝疫苗,但全球每年仍有近百万人死于乙肝和相关疾病,并伴随有相似数量的新报告病例。

乙型肝炎病毒感染肝细胞并在其中复制,一般认为并不直接引起肝细胞病变,但HBV基因整合于宿主的肝细胞染色体中,可能产生远期后果。乙型肝炎的肝细胞损伤主要是通过机体一系列免疫应答所造成,其中以细胞免疫为主。表达在肝细胞膜上的和肝特异性脂蛋白是主要的靶抗原,致敏T淋巴细胞的细胞毒效应是肝细胞损伤的主要机制,而抗体依赖的细胞毒作用及淋巴因子,单核因子等的综合效应也十分重要,尤其在慢性活动型肝炎的病理损伤机制中,而特异性T辅助性细胞持续性损伤中起重要作用。特异性抗体与循环中的相应抗原及病毒颗粒结合成免疫复合物,并经吞噬细胞吞噬清除。循环中的某些免疫复合物可沉积于小血管基底膜,关节腔内以及各脏器的小血管壁,而引起皮疹,关节炎肾小球肾炎、结节性多发性动脉炎等肝外病变。受染肝细胞被破坏以及HBV被保护性抗体(抗-HBs,尤其是抗-前S2)所清除可导致感染终止。

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