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视网膜朊病毒疾病研究重新定义了脑细胞的作用

2020-02-25 07:26

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美国国立卫生研究院的科学家利用人体皮肤细胞创造了他们认为是第一个用于研究散发性Creutzfeldt-Jakob病(CJD)的大脑器官系统或迷你脑。

美国国立卫生研究院的科学家研究可导致失明的遗传性和感染性眼病的进展,发现小胶质细胞是一种怀疑引起视网膜损伤的神经系统细胞,在小鼠朊病毒疾病期间令人惊讶地没有任何破坏性作用。相比之下,研究结果表明,小胶质细胞可能会延缓疾病进展。

还记得5月发布的那篇研究吗? ——剑桥大学实验室的培养皿里,类脑器官使离体的肌肉抽动了!时隔不久,类脑研究又迎来了新的突破。来自哈佛的科学研究优化了制造人脑"类器官“——微型三维器官模型——的过程,它们始终遵循在发育中的人脑中观察到的生长模式。研究人员可以利用这个可重现的实验系统直接在人体组织中测试治疗神经精神疾病的药物,如自闭症谱系障碍和精神分裂症。

当通常发现散发性克罗伊茨费尔特 - 雅各布病(sCJD)的症状时,死亡即将来临且不可避免。但是,在一项新的研究中,加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的研究人员与美国国立卫生研究院和旧金山加利福尼亚大学的同事一起,报告了在已故的sCJD患者眼中发现病情传染因子的证据,眼睛是早期CJD检测和预防疾病传播的潜在来源。

万家彩票平台,CJD是人类致命的神经退行性脑病,据信是由感染性朊蛋白引起的。它影响了大约百万分之一的人。来自美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所(NIAID)的研究人员希望人类器官模型能够评估CJD的潜在治疗方法,并提供有关人类朊病毒疾病亚型的更多细节,而不是目前使用的啮齿动物和非人类灵长类动物模型。

这一发现可能适用于人类遗传性光感受器变性疾病的研究,称为色素性视网膜炎。在视网膜色素变性病例中,科学家发现光感受器附近有小胶质细胞涌入,这导致认为小胶质细胞有助于视网膜损伤。

哈佛大学和 Broad 研究所的斯坦利精神病研究中心的科学家在人脑"类器官"的开发方面取得了重大进展:微型三维组织培养物,可以在培养皿中模拟患者自己的脑细胞。他们的新方法发表在《自然》杂志上,可按照与发育中的人类大脑皮层相同的顺序,不断培养相同类型的细胞。这一进展可能会改变研究人员研究神经精神疾病和测试药物有效性的方式。

在11月20日出版的期刊mBio中,共同通讯作者Christina J. Sigurdson,加州大学圣地亚哥分校和加州大学戴维斯分校病理学教授DVM博士及其同事在11名已故患者的眼中发现了高水平的朊病毒,都有确诊的sCJD。

人脑类器官是人脑细胞的小球,大小从罂粟种子到小豌豆。它们的组织,结构和电信号与脑组织相似。因为这些脑类器官可以在受控环境中存活数月,所以可以随着时间的推移研究神经系统疾病。脑类器官已被用作研究寨卡病毒感染,阿尔茨海默病和唐氏综合症的模型。

这些遗传性疾病似乎与朊病毒疾病类似地损害视网膜。朊病毒病是在人和各种其他哺乳动物中发生的中枢神经系统的缓慢退行性疾病。没有疫苗或治疗方法,这些疾病几乎总是致命的。朊病毒病主要涉及大脑,但也可影响视网膜和其他组织。

人类神经系统疾病背后的遗传学是复杂的,基因组的大跨度相互作用影响着疾病的发生和发展。研究其他动物的神经系统疾病仅为发现人类相关疾病提供了有限的机会,因为人脑相当独特。

几乎一半的sCJD患者都会出现视觉障碍,我们知道这种疾病可能通过角膜移植手术在不知不觉中传播,Sigurdson说。但是眼睛中朊病毒的分布和水平是未知的。我们已经回答了其中一些问题。我们的研究结果对于评估sCJD传播的风险和在症状明显之前开发朊病毒疾病的诊断测试都有意义。

在Acta Neuropathologica Communications发表的一项新研究中,NIAID洛基山实验室的科学家们发现了如何使用来自两名死于两种不同CJD亚型MV1和MV2的患者的样本感染5个月大的睾丸脑器官。感染花了大约一个月的时间来确认,科学家们监测了类器官的健康指标变化,例如代谢,超过六个月。到研究结束时,科学家们观察到接触活动,这是传染性朊病毒繁殖的一种指示,存在于暴露于CJD样本的所有类器官中。然而,用MV2样品感染的类器官的接种比MV1样品更大。他们还报道,MV1感染的类器官比MV2感染的类器官显示出更多的损伤。

美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所(NIAID)的科学家利用一种实验性药物消除朊病毒感染小鼠的小胶质细胞,扩大了2018年发表的工作。他们研究了视网膜中的朊病毒疾病进展,看看他们是否能够发现可能在更复杂的大脑结构中模糊的其他细节。

类器官——一种简化的多细胞复制物,具有它们所模拟的器官的某些特征,类器官使科学家能够看到一个结构内的各种类型的细胞是如何相互作用的——为直接研究人类疾病提供了巨大的希望。 但到目前为止,他们在一个非常重要的方面失败了: 它们并不一致性。

朊病毒是一种通常无害的蛋白质的畸形形式。尚不清楚是什么原因导致正常朊病毒蛋白错误折叠并致病。在人类中,在大脑中积累的朊病毒产生可导致快速进行性神经变性的病变。患者通常在诊断后一年内死亡。

科学家还注意到MV1和MV2感染如何在类器官中进化的其他差异。他们计划进一步研究这些差异,以期确定CJD的不同亚型如何影响脑细胞。最终,他们希望学习如何预防细胞损伤并恢复被朊病毒感染损伤的细胞的功能。新系统还提供了在模拟人脑的组织模型中测试CJD潜在疗法的机会。

当科学家检查他们的朊病毒感染研究小鼠时,他们发现光感受器损伤仍然发生 - 甚至更快 - 尽管没有小胶质细胞。他们还观察到感光细胞中新朊病毒病的早期迹象,这可能提供关于朊病毒如何损害光感受器的线索。他们的工作出现在Acta Neuropathologica Communications。

哈佛大学 Golub Family 干细胞与再生生物学教授、Board Stanley 精神病学研究中心成员 Paola Arlotta 说,"我们的每个人运用大脑可能都不一样,但我们每个人的细胞类型和细胞间的连接方式都是一样的。" "这种一致性是至关重要的,除了极少数例外,每当人类的大脑在子宫中形成时,这种一致性就会重现。" 就我们大脑中的细胞类型和结构而言,我们之间只有最小的差异。"

散发性CJD是该疾病的最常见形式(85%的病例);患者没有已知的危险因素。遗传性CJD涉及与CJD相关的基因突变,并且在美国大约10%至15%的CJD病例是遗传性的。在获得性CJD中,通常通过某些医疗程序(例如角膜移植物)暴露于脑或神经系统组织来传播疾病。罕见病例涉及从患有类似于CJD的疾病的牛吃肉的人,称为牛海绵状脑病或疯牛病。

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