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使用基因编辑神经科学家开发了一种新的自闭症

2020-03-24 19:42

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来源丨麻省理工学院

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2019 年 6 月 13 日凌晨,Nature发表 CRISPR 基因编辑技术改造自闭症食蟹猕猴研究,这些具备Shank3基因突变的猴子大脑神经元功能连接减少,个体表现出社交回避、刻板行为等自闭症症状,这是一个典型的自闭症模型。

利用基因组编辑系统CRISPR,麻省理工学院和中国的研究人员设计了猕猴来表达与自闭症和人类其他神经发育障碍相关的基因突变。这些猴子表现出一些行为特征和大脑连接模式,类似于具有这些条件的人类。

近日,麻省理工学院和中国的研究人员利用基因编辑系统CRISPR,对猕猴进行基因改造,使其表达一种与人类自闭症和其他神经发育障碍有关的基因突变。

一个中美联合研究小组报告了具有Shank3突变的种系可传播的食蟹猕猴的产生,该突变已知会导致自闭症。

这项成果由中国科学院深圳先进技术研究院、麻省理工学院、中山大学和华南农业大学合作完成。

自闭症和其他神经发育障碍的小鼠研究已经产生了已经在临床试验中进行过测试的候选药物,但它们都没有成功。由于迄今为止的良好记录,许多制药公司已放弃测试此类药物。

万家彩票平台 ,这些猴子表现出一些行为特征和大脑连接模式,与患有这些疾病的人类相似。

这项研究发表在《自然》杂志上,由中国科学院深圳先进技术研究所(SIAT),麻省理工学院,中山大学和华南农业大学的科学家进行。

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然而,这种新型模型可以帮助科学家们为某些神经发育障碍开发更好的治疗方案,他是麻省理工学院麦戈文脑研究所的成员James W.和Patricia Poitras神经科学教授。这项研究的资深作者。

对老鼠自闭症和其他神经发育障碍的研究已经产生了候选药物,并在临床试验中进行了测试,但都没有成功。由于迄今为止的不良记录,许多制药公司已经放弃了对这类药物的测试。

通过基因组编辑系统CRISPR,他们对猕猴进行了改造,使其表达与人类自闭症和其他神经发育障碍有关的基因突变。这些猴子表现出一些行为特征和大脑连接方式,类似于在这些条件下的人类。

(来源:Nature文章截图)

我们的目标是产生一个模式,帮助我们更好地了解孤独症的神经生物学机制,并最终发现,将更加翻译给人类的治疗方案,丰,谁也是Broad研究院的机构成员说:麻省理工学院和哈佛大学以及布罗德斯坦利精神病研究中心的资深科学家。

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自闭症谱系障碍(ASD)是具有强大遗传基础的复杂发育障碍。科学家们已经发现了数百种与ASD相关的遗传变异,其中许多变异各自仅具有很小的风险。在这项研究中,研究人员集中研究了一个具有强关联的基因,称为Shank3。

具有Shank3基因突变灵长类自闭症动物模型的创建,为研究自闭症医学研究提供了新的视角,同时也为开发新的大脑疾病治疗方法奠定了良好的基础。

我们迫切需要新的治疗方案来治疗自闭症谱系障碍,迄今为止小鼠的治疗方法令人失望。虽然小鼠研究仍然非常重要,但我们相信灵长类遗传模型将帮助我们开发更好的药物,甚至可能用于基因治疗。一些严重形式的自闭症,麻省理工学院麦戈文脑研究所所长罗伯特德西蒙说,多丽丝和唐伯基神经科学教授,以及该论文的作者。

然而新型的模型,可以帮助科学家开发更好的治疗方法对于某些神经发育障碍。冯国平,詹姆斯W和帕特丽夏神经科学教授是麻省理工学院麦戈文脑研究所成员,及该研究的资深作者之一。

麻省理工学院麦戈文脑科学研究所成员詹姆斯W帕特里夏珀特拉斯(Jatric W.)和帕特里夏珀特拉斯(Patricia Poitras)神经科学教授以及该研究的资深作者之一。

动物模型,打开自闭症的“钥匙”

深圳市先进技术研究院的Huihui Zhou,中山大学的Andy Peng Xiang和华南农业大学的Shihua Yang也是这项研究的高级作者,该研究出现在6月12日的Nature版网络版上。该论文的主要作者是前麻省理工学院博士后杨周,麻省理工学院研究科学家Jitendra Sharma,博士研究所组长Rogier Landman和中山大学的琼克。该研究团队还包括脑部和认知科学系的Paul和Lilah E. Newton教授,以及麻省理工学院Picower学习和记忆研究所的成员Mr。

“我们的目标是生成一个模型来帮助我们更好地理解自闭症的神经生物学机制,并最终发现治疗方案将更更好的帮助人类。”他说。

由于ASD的小鼠模型与灵长类动物在神经和行为上存在差异,因此无法很好地解决。Shank3突变灵长类动物的行为和神经特征的报道为ASD的基于电路的病理生理模型提供了新的见解。

目前中国自闭症患者已超 1000 万,其中 0 到 14 岁儿童患者超过 200 万,近年来患病率仍有上升趋势。目前造成自闭症的确切病因和发病机制并不明确,在治疗上除了康复训练来改善症状并无根治途径。

基因变种

“我们迫切需要新的治疗方案来治疗自闭症谱系障碍,而目前在小鼠身上开发的治疗方法令人失望。老鼠的研究仍很重要,但我们相信,灵长类动物遗传模型将帮助我们开发更好的药物,甚至可能基因治疗一些严重形式的自闭症,”罗伯特·德西蒙,麻省理工学院麦戈文脑研究所主任。

灵长类动物模型在进化上接近人类,并且在大脑结构上与人类有很多相似之处。例如,非人类灵长类动物的前额叶皮层发达,在决策,注意力和社会互动中起着重要作用。这些认知功能的不足与包括自闭症在内的脑部疾病有关。因此,非人类灵长类动物有望成为模拟某些人脑疾病的理想动物模型, SIAT的周慧慧教授说。

自闭症是一种复杂的发育障碍,具有很强的遗传基础。截至目前,科学家已经确定了数百个与自闭症相关的遗传变异,但是很大一部分基因变异与自闭症风险之间的关联并不显着,而备受关注的Shank3基因突变则与自闭症强相关。

科学家已经发现了数百种与自闭症谱系障碍相关的遗传变异,其中许多变异只能带来很小的风险。在这项研究中,研究人员专注于一个具有强烈关联的基因,称为Shank3。除了与自闭症有关外,Shank3的突变或缺失还可引起相关的罕见疾病,称为Phelan-McDermid综合征,其最常见的特征包括智力残疾,言语和睡眠受损以及重复行为。这些人中的大多数也被诊断患有自闭症谱系障碍,因为许多症状重叠。

这项研究发表在6月12日的《自然》网络版上。

实验室动物护理评估和鉴定协会(AAALAC)是一个私有的非营利组织,通过自愿的鉴定和评估计划促进科学上对动物的人道对待。SIAT的灵长类动物实验平台于2018年获得AAALAC认证,这为与国际制药公司合作以开发未来的脑疾病新疗法奠定了基础。

此外,Shank3基因的突变和缺失还会导致一种相关的罕见疾病,称为 Phelan-McDermid 综合症。其最常见的特征包括智力缺陷、语言和睡眠障碍以及重复性行为。由于与自闭症有诸多症状重叠,很多 Phelan-McDermid 综合症患者也被诊断为自闭症。

Shank3编码的蛋白质存在于突触中 - 脑细胞之间的连接点,允许它们相互通信。它在称为纹状体的大脑的一部分中特别活跃,其涉及运动计划,动机和习惯行为。Feng和他的同事之前曾研究过Shank3突变的小鼠,发现它们显示出一些与自闭症有关的特征,包括避免社交互动和强迫性重复行为。

关于基因变异

我们迫切需要自闭症谱系障碍的新治疗方案,迄今为止,在小鼠中开发的治疗方法令人失望。尽管小鼠的研究仍然非常重要,但我们认为灵长类动物的遗传模型将有助于我们开发更好的药物,甚至可能用于基因疗法。某些严重的自闭症形式,麻省理工学院麦戈文脑科学研究所所长,多里斯和唐伯基神经科学教授,论文作者罗伯特德西蒙内说。

由Shank3编码的蛋白存在于神经元连接点的突触中。突触是神经元之间相互交流的功能结构,在大脑与运动计划、动机和习惯性行为相关的纹状体部位,突触特别活跃。该研究通讯作者之一、麻省理工学院和哈佛大学 Broad 研究所神经科学教授冯国平,以前曾研究过带有Shank3突变的小鼠,发现它们会表现出与自闭症相关的一些特征,包括避免社交和强迫性重复行为。

冯说,尽管小鼠研究可以提供有关疾病分子基础的大量信息,但使用它们来研究神经发育障碍也存在缺陷。特别是,小鼠缺乏高度发达的前额叶皮层,这是许多独特的灵长类动物特征的所在,例如做出决定,保持集中注意力,以及解释经常受脑部疾病影响的社交线索。

科学家已经确认了数百种与自闭症谱系障碍相关的基因变异,其中许多变异个体只带来很小程度的风险。在这项研究中,研究人员集中研究了一种与此密切相关的基因,即Shank3。除了与自闭症有关,Shank3的突变或缺失还可能导致一种相关的罕见疾病,称为斐兰-麦克德米德综合征,其最常见的特征包括智力障碍、言语和睡眠受损以及重复行为。

冯国平说,“我们的目标是建立一个模型,可以帮助我们更好地理解自闭症的神经生物学机制,并最终开发出更适用于人类的疗法。新的食蟹猕猴动物模型可以帮助科学家为一些神经发育障碍疾病开发出更好的治疗方案。”

CRISPR基因组编辑技术的最新发展提供了一种将基因变体设计成猕猴的方法,这在以前很难做到。CRISPR由称为Cas9的DNA切割酶和将酶引导至基因组特定区域的短RNA序列组成。它可用于破坏基因或在特定位置引入新的基因序列。

这些人中的大多数也被诊断为自闭症谱系障碍,因为许多症状重叠。

小鼠模型不理想

位于中国的研究小组的成员,灵长类繁殖技术比美国更先进,将CRISPR成分注入受精猕猴卵,产生带有Shank3突变的胚胎。

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通过小鼠模型研究自闭症和其它神经发育障碍,已经开发出一些进入临床试验的药物,但是到目前为止,都没有达到预期的结果,许多制药公司也已经放弃相关临床试验。

麻省理工学院的大部分数据进行了分析,发现具有Shank3突变的猕猴表现出与具有突变基因的人类相似的行为模式。他们往往在夜间经常醒来,他们表现出重复的行为。与其他猕猴相比,他们的社交互动也更少。

Shank3编码的蛋白质存在于突触中,突触是脑细胞之间的连接,使它们能够相互沟通。它在大脑中被称为纹状体的部分特别活跃,纹状体与运动计划、动机和习惯性行为有关。

研究人员表示,小鼠没有高度发育的脑前额叶皮质,而这是灵长类动物独特特征的基础,比如决策、注意力持续集中和翻译社交信号。由于在神经和行为上自闭症小鼠模型与人有很大不同,相关疗法和药物的研究努力也就并不理想。

磁共振成像(MRI)扫描也揭示了与自闭症谱系障碍相似的人类模式。神经元显示纹状体和丘脑的功能连接性降低,丘脑传递感觉和运动信号,并且还参与睡眠调节。与此同时,其他地区的连通性也得到了加强,包括感觉皮层。

冯和他的同事之前研究过带有Shank3基因突变的老鼠,发现它们表现出一些与自闭症相关的特征,包括回避社交和强迫性重复行为。

2016 年,Nature Neuroscience发表了来自冯国平等人撰写的综述称,精神疾病的研究进展缓慢,原因有很多,但其中最重要的是缺少良好的动物模型。因为人类和常用的啮齿类动物模型在大脑和行为之间的差异巨大。文章呼吁,在基因编辑等精准技术迅速发展的背景下,灵长类动物不仅能应用于人体临床试验前的药代动力学和毒理学研究,也可以用于疗效的临床前研究,这样有可能大大提高我们开发新疗法、治疗这些难治性疾病的能力。

药物开发

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文章通讯作者之一、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所研究员周晖晖表示,非人灵长类动物模型与人类在进化上接近,在大脑结构与功能方面与人类有诸多相似之处。例如,灵长类动物模型具有比较发达的大脑前额叶皮层,这一结构恰恰是掌管决策、注意力和社交等行为的核心,而这些行为产生障碍与自闭症等脑疾病密切相关,因此,“非人灵长类有望成为模拟部分人类脑疾病的比较理想的动物模型。”

在接下来的一年里,研究人员希望开始测试可能影响自闭症相关症状的治疗方法。他们还希望识别生物标志物,例如MRI扫描中看到的独特的功能性大脑连接模式,这将有助于他们评估药物治疗是否有效。

冯说,尽管小鼠研究可以提供大量关于疾病分子基础的信息,但用它们来研究神经发育障碍也有缺点。

“我们迫切需要新的治疗方法来治疗自闭症,但迄今为止,在小鼠身上开发的治疗方法不尽如人意。虽然对小鼠的研究仍然非常重要,但是我们相信,灵长类动物基因编辑模型将帮助我们开发出更好的药物,甚至有可能为一些严重的自闭症提供基因疗法。”麻省理工学院麦戈文脑研究所主任、Doris 和 Don Berkey 神经科学教授 Robert Desimone 说,他是本文作者之一。

类似的方法也可用于研究由充分表征的遗传突变引起的其他类型的神经障碍,例如Rett综合征和脆性X综合征。脆性X是世界上最常见的遗传性智力残疾形式,影响约4,000名男性中的1名和8,000名女性中的1名。Rett综合症是一种更为罕见且几乎完全影响女孩的疾病,会严重损害语言和运动技能,还会引起癫痫发作和呼吸困难。

特别是,老鼠缺乏高度发达的前额皮质,而前额皮质是许多灵长类动物独特特征的所在地,比如决策、保持注意力集中和解释社会线索,而这些往往会受到大脑紊乱的影响。

CRISPR 基因编辑技术的出现和发展,为将基因变异引入猕猴体内提供了难得的机会。CRISPR 基因编辑系统包括一种 DNA 剪切酶 Cas9 和一段短 RNA 序列,这一序列会引导酶到基因组特定区域,CRISPR 基因编辑系统可以用来破坏基因或定点插入新的基因序列。

鉴于鼠标模型的局限性,患者确实需要这种进步才能带来希望,冯说。我们不知道这是否能成功开发治疗方法,但我们将在未来几年内看到这有助于我们将实验室的一些研究结果转化为诊所。

最近,CRISPR基因编辑技术的发展提供了一种将基因变异植入猕猴体内的方法,这在以前是非常困难的。

更重要的是,中国在灵长类动物生殖技术领域有领先地位。2016 年初,中国科学院神经科学研究所研究员仇子龙利用转基因技术培育出能表现出类似自闭症行为的猴子,他给猴子转入了一个叫MeCP2的基因。2018 年底,世界上首对体细胞克隆猴“中中”和“华华”在中国科学院神经科学研究所诞生,相关成果也以封面文章的形式发表于 2018 年 1 月的Cell杂志。2019 年 1 月 24 日,5 只生物钟紊乱体细胞克隆猴登上中国综合英文期刊《国家科学评论》封面,标志着中国体细胞克隆技术走向成熟。

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