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斑马鱼帮助研究人员探索骨髓捐赠的替代方案

2020-05-07 18:47

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据物理学家组织网近日报道,美国加州大学圣地亚哥分校研究人员开发出一种功能化的人工骨组织,植入身体后能像骨髓一样产生健康血细胞,用于血液病和免疫性失调等骨髓移植治疗中,可避免现有疗法中的各种副作用。相关研究成果已发表于美国《国家科学院院刊》上。

7月13日,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员曾艺受邀在Cancers上发表题为Mammary development and breast caner: A Wnt perspective 的综述进展论文,对Wnt信号转导通路在乳腺发育和乳腺癌发生发展中的作用及机制进行了系统总结和研究展望。

白血病和淋巴瘤等血液疾病目前用骨髓移植治疗 - 血液干细胞从健康人转移到需要的患者。但对患者匹配的血液干细胞的需求远远超过其可用性,许多患者没有。为了避免捐赠的需要,加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员正在使用斑马鱼和人体细胞来确定如何在实验室培养皿中培养血液干细胞。

骨髓是位于骨中央的海绵状组织,其主要功能是利用造血干细胞生成红细胞。一些破坏造血干细胞的免疫性疾病以及体内血细胞或凝血因子不足的严重贫血患者,往往需要用捐赠的健康骨髓干细胞取代患者的骨髓进行治疗。但这类手术在实施前,需要通过放射和药物两种疗法清除患者自身的骨髓干细胞,为植入的健康细胞腾出空间。这类疗法会带来哮喘和不能生育等严重副作用。

Wnt是一个家族的细胞外蛋白,Wnt信号转导通路是进化上最保守的通道之一。Wnt蛋白与受体Frizzled/LRP偶联,级联激活细胞内转入因子TCF启动下游基因的转录调控。此外,多种细胞外的天然抑制分子和促进分子可以进一步作用于Wnt与受体的结合来调控Wnt通路的激活。迄今为止的研究表明在小鼠血液干细胞、小肠干细胞、胃干细胞、皮肤干细胞的研究里,Wnt信号转导通路对干细胞体内的功能维持和发挥起着至关重要的作用。Wnt信号转导通路和乳腺发育、乳腺癌形成有着密切的关系。

无论是人类还是斑马鱼,驱动胚胎和血细胞发育的主要因素都是Wnt分子家族。这些分子告诉细胞通过对接在Frizzled受体上做什么,这些受体位于细胞表面,如触角。

现在,加州大学圣地亚哥分校的赛丽·瓦黑兹和同事用多孔水凝胶矩阵人工合成出长骨结构,由外层骨筋膜和内层骨髓两部分组成。外层结构内含有钙磷矿,干细胞能在此分化成骨细胞;内层结构为捐献干细胞提供空间,在此生成健康血细胞。

曾艺前期的研究发现Wnt家族是直接影响乳腺干细胞自我更新的微环境信号分子(Cell Stem Cell, 2010);揭示雌、孕激素通过促进乳腺管腔细胞表达Wnt家族分子Rspo1与Wnt4,从而调控乳腺干细胞的分子机制(Genes & Development, 2014)。研究组还发现新的Wnt信号通路新的靶基因 Protein C Receptor 编码一个膜蛋白,标记多种成体干细胞,包括乳腺干细胞(Nature, 2014)及血管内皮干细胞(Cell Research, 2016)。这一系列研究结果有力地展现了Wnt信号通路对乳腺干细胞及乳腺发育的关键作用。

在他们于2019年5月20日由Nature Cell Biology发表的最新研究中,研究小组惊奇地发现,当一种特殊的Wnt信号分子Wnt9a被血液干细胞接收时,就会涉及三种不同的分子。科学家以前认为只有两个。

瓦黑兹团队将人工长骨植入实验鼠皮肤内,发育成功能性骨组织,拥有功能化血管网络,捐献干细胞在其中生成了全新血细胞。移植 6 个月后,他们在实验鼠全身血液循环系统内仍能检测到捐献干细胞生成的血细胞。

干细胞的病变及过度增殖常常引起肿瘤的发生。已有的研究表明Wnt信号通路的紊乱激活和乳腺癌变有着紧密的联系。此综述同时系统性地总结了目前研究领域所证实的乳腺癌病理中Wnt信号通路的转导异常,并且以最新的研究结果为基础对乳腺癌干细胞中Wnt信号通路的调控和其在癌症发生中的角色阐述了见解。

第三个 - 事实证明,关键因素 - 是表皮生长因子受体或EGFR。这一发现可能有助于推动实验室血液干细胞的发展。

研究团队将人工骨内形成的干细胞取出来,移植到另一组骨髓干细胞受损的实验鼠体内,结果发现,这些植入的细胞也能进入实验鼠血液中,证明人工骨组织内的骨髓细胞拥有与天然骨组织同样的功能。这些结果意味着,除血癌移植治疗手术外,其他骨髓移植手术不再需要移植前放疗和药物治疗,人工骨植入后可为捐献的干细胞提供骨髓生长空间。同时,人工骨还能为造血干细胞和血液病研究提供全新平台。

此综述由曾艺研究组博士后俞清、加拿大西蒙弗雷泽大学教授Esther Verheyen、生化与细胞所研究员曾艺合作写稿。

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