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《细胞》:乳酸竟会降低免疫力!

2020-01-25 20:51

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最近,科学家又发现,大家非常熟悉的,看起来人畜无害的乳酸,竟然也能抑制免疫系统!维克森林大学的 Hui-Kuan Lin教授领导的团队证实,经葡萄糖代谢产生的乳酸,能直接靶向抑制1型干扰素的产生,降低机体抵御病毒的能力。

上个世纪六十年代,鼻病毒成功地从病人样本中分离得到,并被证明能够引发人体的上呼吸道感染。此前的研究指出:该病毒的最佳素质温度比人体生理温度略低,大约为33-35°C。这一结果也支持了该病毒仅仅造成鼻腔而非肺部的感染。RV的首要感染目标为呼吸道的表皮细胞,与机体的其它部位类似,呼吸道表皮细胞也拥有天然免疫信号系统,它能够感受外界的病毒感染,并通过TLR、RLR等信号感受元件启动天然免疫效应。最近研究表明:在温度较高的条件下,表皮细胞中的天然免疫效应更加的活跃,RLR的激活能够产生大量的I型干扰素,从而抑制病毒的复制。然而,另外一些研究发现:即使缺失I型干扰素等效应基因的情况下,较高的温度也能抑制病毒的复制。这说明在生理温度下机体能够产生另外一种不依赖I型干扰素的抗病毒反应。

机体抗病毒感染免疫应答包括非特异性免疫与特异性免疫。前者指获得性免疫力产生之前,机体对病毒初次感染的天然抵抗力,主要为单核吞噬细胞、自然杀伤细胞及干扰素等的作用。后者指抗体介导的和细胞介导的抗病毒作用。本节中干扰素将单独阐述。

北卡罗来纳州温斯顿 - 萨勒姆 - 2019年5月30日 - 在3月30日的Cell杂志上发表了一种治疗病毒感染和提高抗癌免疫力的潜在治疗策略。

当然,既然发现作恶分子的身份和手段,科学家也找到了反制的方法,并在小鼠中得到不错的效果。相关研究发表在顶级学术期刊《细胞》上,第一作者是国家生物医学分析中心的Weina Zhang博士1]。

针对这一问题,来自耶鲁大学的Akiko Iwasaki课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。

一、非特异性因素的抗病毒作用

这项由维克森林医学院的科学家进行的研究发现,通过在动物模型中确定一种抑制干扰素产生的传感器,可以增强人体1型干扰素的产生,从而有助于清除病毒感染和提高抗癌免疫力。

之前人们已经在埃博拉病毒和禽流感病毒感染者体内,观察到了乳酸水平升高的现象2,3];并且由于1型干扰素在癌症免疫中发挥着重要作用4],有理由相信乳酸可能也是病毒或肿瘤抑制人体免疫系统的重要工具。因此,这个研究的发现,可能对癌症和病毒的治疗产生重要影响。

首先,作者利用人源器官上皮细胞检测了在RV感染情况下病毒复制能力随温度的变化情况。结果显示:当温度由33°C上升到37°C的时候,病毒的复制能力在早期就受到了明显的抑制。然而,此时细胞中I型干扰素的产生则不会随温度上升有明显变化。这说明病毒感染的早期,温度升高导致的病毒复制能力的下降并不依赖于I型干扰素的作用。此外,作者在人源HELA细胞以及小鼠的上皮细胞中都得到了验证。

机械和化学屏障

干扰素是一组信号蛋白,由宿主细胞响应几种病毒的存在而产生和释放。在一个典型的情况下,病毒感染的细胞会释放干扰素,导致附近的细胞加强其抗病毒防御。

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为了研究其中的分子机制,作者分别检测了RV的复制能力以及宿主细胞的抗病毒反应。结果显示,在较高温度下,病毒的感染能够诱发宿主细胞的生理变化以及快速的凋亡,而在较低的温度下,被感染的细胞在较长时间内都没有明显的变化。进一步,作者证明了被感染细胞在较高温度下会发生快速的caspase3的激活,并引发细胞凋亡。抗凋亡蛋白BCL2的过表达则能够有效抑制这一过程。

皮肤为鳞状上皮组织,是阴止病毒感染的良好屏障;呼吸道粘膜细胞纤毛的反向运动是一种保护机制,当流感、副流感病毒感染破坏了粘膜细胞时,易发生继发感染;胃酸对病毒有灭活作用,有囊膜病毒一般不能通过消化道感染,多数无囊膜肠道病毒是耐酸的;血脑屏障和胎盘屏障可阻止大多数病毒感染脑细胞和胎儿。

干扰素还有助于免疫系统对抗癌症,并可能减缓癌细胞的生长。该研究的主要研究者是Wake Forest Baptist Health的维克森林医学院癌症生物学教授,Hui-Kuan Lin博士。

Hui-Kuan Lin教授(图片:维克森林大学)

综上,作者证明了普通流感病毒在较低温度下能够获得较强感染能力的内在机制,即较低温度下被感染细胞不容易发生凋亡,从而有助于病毒在宿主细胞内的复制。

单核吞噬细胞和自然杀伤细胞

在该研究中,Lin的团队发现RIG-I样受体(RLR)介导干扰素(IFN)的产生,这在提高宿主免疫力以进行病毒清除和癌症免疫监视方面发挥了关键作用。他们报道,糖酵解是分解葡萄糖以提取细胞代谢能量的第一步,在RLR活动期间失活。这种失活是开启I型IFN产生的关键。

大家都知道,提供能量的代谢系统和抵御敌人的免疫系统之间,存在着紧密的联系。

单核吞噬细胞,尤其是固定或游走的巨噬细胞吞噬并消化大分子异物,抗体或补体的活性成分起调理吞噬作用;IFN-r活化的巨噬细胞增强杀灭病毒的能力。

利用药理学和遗传学方法,科学家们表明,通过乳酸脱氢酶A(LDHA)失活减少乳酸可以增强I型IFN的产生,从而保护小鼠免受病毒感染。

免疫系统会影响代谢系统。例如,很多人患病后,尤其是患感冒等感染性疾病后,都会感到很虚弱。一个重要的原因在于,我们的身体要调集大量代谢系统产生的能量,供给免疫系统5]。

自然杀伤细胞在无抗原刺激的情况下,通过非抗体依赖的方式自然杀伤肿瘤细胞及病毒感染的细胞,是机体抗肿瘤、抗病毒的重要防线,在血中占淋巴细胞的10%。此外,NK细胞尚具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。

Lin说,该研究确定了糖酵解衍生的乳酸在限制RLR信号传导中的关键作用,并确定MAVS是乳酸的直接传感器,其功能是连接能量代谢和先天免疫。

而代谢系统也会反作用于免疫系统。科学家在肿瘤中就发现,肿瘤微环境中代谢环境的变化,会压制免疫系统,促进肿瘤的生长6]。

炎症和发热反应

Lin说,由几乎所有类型的细胞产生的I型干扰素(IFN)在宿主防御病毒感染和癌症免疫监视中起着至关重要的作用。Lin的团队计划在其他动物模型中进行额外的研究,为潜在的临床试验做准备。

不过一直以来,人们却对这两大系统之间相互影响的方式,缺乏基本的了解,甚至不知道它们之间是通过什么来交流的。

病毒感染部位引起炎细胞浸润,中性粒细胞,而后是巨噬细胞、淋巴细胞聚集,导致局部氧利用和酸性产物增加,不利于病毒复制,限制病毒的扩散。巨噬细胞产生IL-1及IFN引起机体发热反应,当超过37℃时大多数病毒复制受到压抑,因此发热是一种保护性机制,使用药物强制退热将延长病毒感染的康复时间。然而过强的炎症反应和高烧也是病情加重的因素。

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年龄与生理状态

代谢与免疫(图片:frontiersin.org)

婴儿有来自母体的lgG及母乳中的lgA,6个月内较少病毒性感染;儿童脊髓灰质炎病毒通常引起轻型或亚临床型感染,然而在成年人则往往是麻痹型感染;老年人因免疫力下降,患带状疱疹较为严重。妊娠期患乙型肝炎有时病情恶化,可能与内分泌变化有关;使用激素治疗虽可控制高烧及过强的炎症反应,但往往加重单纯疱疹和水痘带毒等感染的病情。

很多类型的细胞都能产生1型干扰素。当细胞表面或内部的受体受到刺激时,便能激活1型干扰素的产生,启动免疫反应4]。

遗传因素与种属免疫

而葡萄糖作为细胞能量的最主要来源,其代谢过程中产生的各种代谢产物,也会参与到1型干扰素的免疫反应中7]。

动物实验证明遗传因素影响病毒感染的抵抗力或敏感性。近交系小鼠接种少量单纯疱疹病毒便可致命,而其他小鼠可耐受较大剂量病毒的攻击不出现症状,涉及的基因与MHC有关。在人体中难以做出评价,但随着免疫应答基因的深入研究有助于阐明这一问题。

为了探索葡萄糖代谢对1型干扰素反应的影响,Lin教授团队先是诱导293细胞系产生1型干扰素,然后对这些细胞进行了代谢组分析。

许多病毒有限定的宿主范围,种属免疫可能取决于宿主细胞是否具有相应的受体,如脊液灰质炎病毒的受体仅存在于人和灵长类动物中,因而其他动物具有天然的种属免疫力;人类免疫缺陷病毒、肝炎病毒也是如此。相反,狂犬病毒可感染多种温血动物。

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